細胞凋亡是一種消滅不需要或異常細胞的重要程序性死亡方式，而抵抗細胞凋亡是癌癥的經典標志之一。細胞凋亡抑制因子(IAP)家族是新發現的一類在結構上具有同源性的細胞凋亡抑制蛋白，是一類高度保守的獨立于 Bcl-2 家族的內源性抑凋亡基因家族表達產物，通過與末端效應器caspase-3,7結合和干擾caspase-9的活性抑制凋亡。

       自1993年科學家在桿狀病毒中首次發現IAP蛋白，目前已有8種IAPs蛋白家族成員被發現，即NAIP、c-IAP1、c-IAP2、XIAP、Survivin、Bruce、ILP-2和Livin。cIAP1、cIAP2和XIAP是IAP家族的主要成員，其中XIAP可以結合caspase-3、caspase-7、caspase-9等關鍵促凋亡節點，其他IAP家族蛋白成員則通過調控NF-κB信號通路中的某些關鍵蛋白的泛素化狀態，實現對整個凋亡通路的調控。

       近年來，研究發現多種腫瘤中發生IAP失調，如肺癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、消化道腫瘤、黑色素瘤和多發性骨髓瘤，且IAP蛋白的高表達促進了腫瘤發生和腫瘤轉移。目前，IAP抑制劑已成為抗腫瘤藥物開發的重要方向，但至今還沒有以IAP靶點的藥物獲批上市。

       IAP抑制劑可分為SMAC模擬物和非肽類小分子兩類，其中SMAC模擬物可依據結合位點的數目分為單體和二聚體抑制劑，單體抑制劑（如LCL161、AT-406）能與XIAP、cIAP1、cIAP2結合，激活Caspase-9活性，解除IAP對Caspase的抑制作用；二聚體抑制劑（如APG-1387）可激活Caspase-3/7/9的活性，達到促進細胞凋亡的目的。2020年Blood 雜志上發表的一篇論文指出，包括birinapant、LCL-161在內的SMAC模擬物可作為CAR-T細胞殺傷能力增強劑。

       目前，在研IAP抑制劑多處于臨床早期，其中xevinapant進展最快，目前正在處于關鍵3期臨床研究TrilynX中，評估其聯合含鉑化療和標準分割調強放療，用于既往未經治療的高危局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌（LA SCCHN）患者的療效和安全性。xevinapant是一種潛在"first-in-class"強效、口服IAP拮抗劑，曾被FDA授予突破性療法認定，聯合當前標準治療、含鉑化療和標準分割調強放療，用于既往未經治療的LA SCCHN確診患者。已公布的2期臨床試驗結果顯示，xevinapant與放化療聯用，治療18個月后54.2%的患者獲得腫瘤局部控制，比對照組提高了約20個百分點,達到試驗主要終點。2021年3月，德國默克與Debiopharm達成一項全球性許可協議，獲得該藥在全球范圍內的開發和推廣權益，交易價值近9億歐元（11億美元）。

       我國亞盛醫藥、正大天晴也積極布局IAP抑制劑領域。其中亞盛醫藥自主研發的APG-1387是我國首 個進入臨床試驗階段的IAP抑制劑，主要通過模擬內源性 SMAC分子降解IAPs來誘導和加速細胞凋亡的進程。一系列體內外研究表明，APG-1387單用以及與化療藥物或靶向治療聯用，能夠有效抑制不同的異種移植瘤模型的腫瘤細胞生長。此外，APG-1387還被開發用以治療乙肝。研究發現，單劑量每周注射一次發現 APG-1387能有效清除持續存在HBV動物體內的 HBsAg 和病毒 DNA。該藥能降解肝 臟 cIAPs，使HBV感染的肝細胞對免疫介導的細胞殺傷敏感，從而促進HBV特異性T細胞介導的DNA和抗原的清除。而且，在動物實驗中，APG-1387與Birinapant 相比，顯示出更好的療效和安全性。

       整體來看，IAP抑制劑與化療、放療及免疫療法聯用是臨床研究的重要探索方向，期待未來IAP抑制劑可以成為人類抗爭疾病的新武器。